Φαρμακογενετική

Τι είναι ναρκωτικό

Φάρμακο είναι κάθε δραστική φυσικοχημική ουσία που αλληλεπιδρά και τροποποιεί το σώμα για να θεραπεύσει, να αποτρέψει ή να διαγνώσει μια ασθένεια. Τα φάρμακα ρυθμίζουν προϋπάρχουσες λειτουργίες αλλά δεν είναι ικανά να δημιουργήσουν νέες [1].

 

Δράση ναρκωτικών

Γενικά, ένα φάρμακο εισάγεται (χορηγείται) στο σώμα σε μια τοποθεσία μακριά από την επιδιωκόμενη περιοχή δράσης. Μετά την απορρόφηση στο κυκλοφορικό σύστημα, διάφορα όργανα και ιστοί μεταφέρουν και απορροφούν το φάρμακο σε όλο το σώμα, συμπεριλαμβανομένων των στόχων του (κατανομή). Ορισμένα φάρμακα πρέπει να μεταβολίζονται από τον οργανισμό πριν μπορέσουν να πραγματοποιήσουν τις δραστηριότητές τους. Άλλα μεταβολίζονται μετά τη δράση τους στην ενδεικνυόμενη θέση και άλλα δεν μεταβολίζονται. Τέλος, το φάρμακο αποβάλλεται από τον οργανισμό (απέκκριση) [2]. Η γνώση των μεταβολικών οδών που επεξεργάζονται κάθε φάρμακο και ο προσδιορισμός ποιες είναι κρίσιμες πριν από την κυκλοφορία του στην αγορά συμβάλλει στη μείωση της μεταβλητότητας της απόκρισης του φαρμάκου στον πληθυσμό και του κινδύνου ανεπιθύμητων παρενεργειών. [3].

Γενικοί παράγοντες για τον καθορισμό της φαρμακευτικής θεραπείας 

Οι κύριοι παράγοντες κατά τη μελέτη ενός φαρμάκου και τον καθορισμό της χρήσης του δίνονται από την καθορισμένη σχέση μεταξύ της ποσότητας ενός φαρμάκου που χορηγείται (δόση), των συγκεντρώσεων του φαρμάκου στον οργανισμό (έκθεση) και της έντασης των φαρμακολογικών επιδράσεων που προκαλούνται από αυτές οι συγκεντρώσεις, είναι ευεργετικές ή/και τοξικές (απόκριση) [4].

 

Αλλαγές σε ισχύ μεταξύ ατόμων 

Υπάρχει σημαντική διαφορά μεταξύ των ανθρώπων ως προς την ανταπόκρισή τους στα φάρμακα, τόσο σε αποτελεσματικότητα όσο και σε τοξικότητα. Έτσι, διαφορετικοί ασθενείς ανταποκρίνονται ανόμοια στο ίδιο φάρμακο [5]. Αυτή η διαφορά έγκειται σε γενετικούς και μη γενετικούς παράγοντες. Οι τελευταίες είναι πολύ ποικίλες και μπορούν να αλλάξουν καθ 'όλη τη διάρκεια της ζωής ενός ατόμου, όπως η επίδραση του φύλου, της ηλικίας, της διατροφής, του είδους της ασθένειας ή της αλληλεπίδρασης με τα φάρμακα. Οι γενετικοί παράγοντες εξαρτώνται περισσότερο, καθώς τείνουν να παραμένουν σταθεροί και σχετίζονται με τη μεταβλητότητα μεταξύ των ατόμων στην έκφραση των γονιδίων που είναι υπεύθυνα για την επεξεργασία του φαρμάκου, που δίνονται από διαφορετικούς γονότυπους [6], [7]. Ο γονότυπος είναι μια κληρονομική γενετική πληροφορία που αποθηκεύεται στο DNA μας, η οποία βρίσκεται στα γονίδια και καθορίζει τα συγκεκριμένα χαρακτηριστικά που καθορίζουν τα χαρακτηριστικά ενός ατόμου, σε αυτήν την περίπτωση, την ευαισθησία σε ένα φάρμακο. Αυτοί οι γονότυποι παρουσιάζουν παραλλαγές, βάση της οποίας είναι οι λεγόμενοι πολυμορφισμοί μεμονωμένων νουκλεοτιδίων (SNP: single nucleotide polymorphism), οι οποίες πληροφορίες προσδιορίζονται από δύο γράμματα (νουκλεοτιδικές βάσεις) που φέρουμε μαζί με το DNA. Τα SNP που εμφανίζονται στα γονίδια μπορούν να επηρεάσουν τη λειτουργία των πρωτεϊνών που είναι υπεύθυνες για την επεξεργασία φαρμάκων [8]. Αυτά τα SNP είναι κυρίως υπεύθυνα για τις διαφορές στην απόκριση στα φάρμακα μεταξύ των ατόμων. Με μια ευρύτερη έννοια, ορισμένες γενετικές παραλλαγές εμφανίζονται πιο συχνά σε ορισμένες εθνοτικές ομάδες, καθιστώντας τις περισσότερο ή λιγότερο πιθανό να έχουν καλύτερη συνολική ανταπόκριση σε ένα φάρμακο [8].

 

Ο, τι χρειάζεται

Η διαφορά μεταξύ ενός ατόμου και του άλλου ως απόκριση στο ίδιο φάρμακο οδηγεί στη συνταγογράφηση φαρμάκων χωρίς να γνωρίζουμε πραγματικά τα αποτελέσματά τους σε έναν συγκεκριμένο ασθενή, κάτι που οδηγεί σε «δοκιμή και σφάλμα» από τον επαγγελματία υγείας, δοκιμάζοντας διαφορετικά φάρμακα και δόσεις μέχρι να επιτευχθεί η κατάλληλη θεραπεία. βρέθηκαν. Αυτό ενέχει υψηλό κίνδυνο πιθανών ανεπιθύμητων ενεργειών και υψηλά επίπεδα τοξικότητας στον ασθενή, για να μην αναφέρουμε την αναποτελεσματικότητα που προκαλείται από τον χρόνο και τον προϋπολογισμό που επενδύει η υπηρεσία υγείας [9].

 

Τι είναι η φαρμακογενετική;

Η Φαρμακογενετική είναι η μελέτη του ρόλου των μεμονωμένων γενετικών παραλλαγών στη φαρμακολογική απόκριση του ατόμου, τόσο όσον αφορά την αποτελεσματικότητα της θεραπείας όσο και τις ανεπιθύμητες ενέργειες, αποτρέποντας έτσι την τοξικότητα και τη θεραπευτική αποτυχία [5], [6].

 

Στόχοι φαρμακογενετικής

Η Φαρμακογενετική στοχεύει στη βελτιστοποίηση της φαρμακολογικής θεραπείας, γνωρίζοντας εκ των προτέρων την αποτελεσματικότητα, την ανοχή και τα αποτελέσματα των φαρμάκων σε κάθε ασθενή [6]. Με άλλα λόγια, για να επιτευχθεί μια πολύ ασφαλέστερη και πιο αποτελεσματική εξατομικευμένη θεραπεία που επιτρέπει στον επαγγελματία υγείας να επιλέξει το σωστό φάρμακο, με τη σωστή δόση και με τον χαμηλότερο δυνατό κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών για έναν δεδομένο ασθενή [6], [7], [9].

Αξίζει να σημειωθεί ότι, το 2018, τα φαρμακευτικά προϊόντα λιανικής (εξαιρουμένων αυτών που χρησιμοποιούνται κατά τη διάρκεια της ενδονοσοκομειακής περίθαλψης) αντιπροσώπευαν περίπου το ένα έκτο του συνόλου των δαπανών υγειονομικής περίθαλψης και ήταν η τρίτη μεγαλύτερη συνιστώσα δαπανών στις χώρες της ΕΕ, μετά την ενδονοσοκομειακή και εξωτερική περίθαλψη.

 

Πλεονεκτήματα

Η φαρμακογενετική καθιστά δυνατή την αποφυγή καθυστερήσεων στη χορήγηση αποτελεσματικής θεραπείας, περιττών κινδύνων ανεπιθύμητων ενεργειών και μεγάλων δαπανών για αναποτελεσματικές θεραπείες, οι οποίες μπορούν να οδηγήσουν σε συνολική μείωση του κόστους υγειονομικής περίθαλψης μειώνοντας:

  • τον αριθμό των ανεπιθύμητων ενεργειών του φαρμάκου
  • ο αριθμός των αποτυχημένων δοκιμών φαρμάκων
  • ο χρόνος που χρειάζεται για να εγκριθεί ένα φάρμακο
  • το χρονικό διάστημα που οι ασθενείς λαμβάνουν φαρμακευτική αγωγή
  • τον αριθμό των φαρμάκων που πρέπει να λάβουν οι ασθενείς για να βρουν μια αποτελεσματική θεραπεία
  • τις επιπτώσεις μιας ασθένειας στον οργανισμό μέσω της έγκαιρης θεραπείας. [9]

 

Παράδειγμα: Mercaptopurine and the NUDT15 gen 

Η μερκαπτοπουρίνη είναι η βάση της θεραπευτικής θεραπείας πολλαπλών καρκίνων, κυρίως της οξείας λεμφοβλαστικής λευχαιμίας. Η παρατεταμένη καθημερινή έκθεση στη μερκαπτοπουρίνη κατά τη διάρκεια της θεραπείας συντήρησης είναι η βάση των περισσότερων τρεχόντων θεραπευτικών σχημάτων για την οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία και είναι αδιαμφισβήτητη για τη θεραπεία αυτής της νόσου. Επιπλέον, χρησιμοποιείται επίσης για τη θεραπεία άλλων ασθενειών όπως η ελκώδης κολίτιδα και η νόσος του Crohn. Μια ολοκληρωμένη γενετική μελέτη που διεξήχθη το 2015 σε 1028 ασθενείς με αυτή τη νόσο, που υποβλήθηκαν σε θεραπευτικά σχήματα μερκαπτοπουρίνης, εντόπισε παραλλαγές που σχετίζονται με προδιάθεση για παρουσία τοξικότητας σε αυτό το φάρμακο στο γονίδιο NUDT15 [12], που αναγνωρίζεται ότι εμπλέκονται στους μηχανισμούς ελέγχου για την σωστή λειτουργία του DNA [13]. Μεταξύ των αποτελεσμάτων που αναφέρθηκαν, οι ασθενείς που ανταποκρίθηκαν χειρότερα στη θεραπεία επειδή ήταν ευαίσθητοι στο φάρμακο και, κατά συνέπεια, είχαν υψηλότερο κίνδυνο τοξικότητας και ανεπιθύμητων ενεργειών στο φάρμακο, ήταν εκείνοι που έφεραν έναν συγκεκριμένο γονότυπο (CT, και ιδιαίτερα TT). . Σε σύγκριση, όσοι είχαν γονότυπο CC είχαν χαμηλότερο κίνδυνο. Επομένως, οι δόσεις μερκαπτοπουρίνης πρέπει να προσαρμόζονται ανάλογα με τις τοξικότητες κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Έτσι, όπως στο Σχήμα 1, προσδιορίστηκε η κατάλληλη ρυθμισμένη ποσότητα δόσης για κάθε ασθενή με συγκεκριμένο γονότυπο, μειώνοντας την ένταση της δόσης σε αυτούς τους ασθενείς με γονότυπους CT και TT. Έτσι, λαμβάνοντας υπόψη τον γονότυπο και την ευαισθησία του να προκαλεί ανεπιθύμητες ενέργειες, μπορεί να θεωρηθεί εκ των προτέρων εάν το φάρμακο είναι το καταλληλότερο για θεραπεία και ποια θα πρέπει να είναι η κατάλληλη δόση για τη διεξαγωγή του [12].

Σχήμα 1. Ένταση δόσης μερκαπτοπουρίνης διαμορφωμένη από γονότυπους στο γονίδιο NUDT15.

Πηγή: Yang et al. (2015)

                                  

Τα επόμενα βήματα

Χάρη στις σημαντικές προόδους του κλάδου τις τελευταίες δεκαετίες, την υψηλή του απόδοση και τη σχέση κόστους-αποτελεσματικότητας, έχουν αρχίσει να αναπτύσσονται έργα για την εφαρμογή της φαρμακογενετικής στο σύστημα υγειονομικής περίθαλψης [10], [11], [14]. Φυσικά, η διαδικασία είναι αργή, και υπάρχει ακόμη πολύς δρόμος, αλλά ορισμένες χώρες έχουν ήδη κάνει μεγάλα βήματα. Αυτή είναι η περίπτωση της μεγάλης ανάπτυξης στο ολλανδικό σύστημα υγείας, όπου χάρη σε έργα όπως η Ολλανδική Ομάδα Εργασίας Φαρμακογενετικής (DPWG) [15], το προσωπικό υγειονομικής περίθαλψης και οι φαρμακοποιοί μπορούν, κατά τη συνταγογράφηση και την πώληση φαρμάκων, να ζητήσουν διαθέσιμα φαρμακογενετικά δεδομένα από ασθενείς που έχουν δώσει τη συγκατάθεσή τους, με σκοπό τη βελτιστοποίηση των υπηρεσιών θεραπείας και φροντίδας, παρέχοντας πολύ πιο ακριβή, λεπτομερή και αποτελεσματική φροντίδα [16]-[17].

Αν και η τακτική εφαρμογή της φαρμακογενετικής στην υγειονομική περίθαλψη χρειάζεται ακόμη πολλή δουλειά για να γίνει πραγματικότητα στις περισσότερες χώρες, στην 24Genetics, σας προσφέρουμε ένα εξειδικευμένο τεστ, από το οποίο μπορείτε να ελέγξετε τη γενετική σας προδιάθεση σε δεκάδες φάρμακα, λαμβάνοντας υπόψη την τοξικότητά τους στο σώμα, την αποτελεσματικότητά τους ή το απαραίτητο επίπεδο δοσολογίας. 24genetics.com/pharma-dna-analysis

 
Βιβλιογραφία

[1] Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας, «Επιτροπή Εμπειρογνωμόνων του ΠΟΥ για την Εξάρτηση από τα Ναρκωτικά», στο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας – Σειρά Τεχνικών Αναφορών, τόμ. 407, Γενεύη, 1969.

[2] N. Mehrotra, M. Gupta, A. Kovar, and B. Meibohm, «The role of pharmacokinetics and pharmacodynamics in phosphodiesterase-5 inhibitor therapy», International Journal of Impotence Research 2007 19: 3, τομ. 19, αρ. 3, σελ. 253-264, Σεπ. 2006, doi: 10.1038 / sj.ijir.3901522.

[3] DM Grant, "Pharmacogenetics," Fetal and Neonatal Physiology, pp. 222–229, Ιαν. 2017, doi: 10.1016 / B978-0-323-35214-7.00021-4.

[4] B. Meibohm and H. Derendorf, “Basic concepts of pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD) modeling”, Int J Clin Pharmacol Ther, vol. 35, σελ. 401-413, 1997.

[5] O. Arturo Prior-González, E. Garza-González, HA Fuentesde la Fuente, C. Rodríguez-Leal, HJ Maldonado-Garza και FJ Bosques-Padilla, «Φαρμακογενετική και η κλινική σημασία της: προς μια ασφαλή εξατομικευμένη θεραπεία και αποτελεσματική, «Πανεπιστημιακή Ιατρική, τόμ. 13, αρ. 50, σελ. 41–49, Ιαν. 2011, Πρόσβαση: 27 Νοεμβρίου 2021. [Διαδικτυακός]. Διαθέσιμο: https://www.elsevier.es/en-revista-medicina-universitaria-304-articulo-farmacogenetica-su-importancia-clinica-hacia-X1665579611026775

[6] E. Daudén Tello, «Φαρμακογενετική Ι. Έννοια, ιστορία, στόχοι και περιοχές μελέτης», Actas Dermo-Sifiliograficas, τομ. 97, αρ. 10. Ediciones Doyma, SL, pp. 623–629, 2006. doi: 10.1016 / S0001-7310 (06) 73482-2.

[7] AE Guttmacher, FS Collins, and R. Weinshilboum, "Inheritance and Drug Response," http://dx.doi.org/10.1056/NEJMra020021, vol. 348, αρ. 6, σελ. 529–537, Οκτ. 2009, doi: 10.1056 / NEJMRA020021.

[8] SK Bardal, JE Waechter και DS Martin, "Pharmacogenetics," Applied Pharmacology, pp. 53–58, Ιαν. 2011, doi: 10.1016 / B978-1-4377-0310-8.00006-3.

[9] AT P, SS M, A. Jose, L. Chandran, and SM Zachariah, "Pharmacogenomics: The Right Drug to the Right Person", Journal of Clinical Medicine Research, τομ. 1, αρ. 4, σελ. 191, 2009, doi: 10.4021 / JOCMR2009.08.1255.

[10] R. Overkleeft et al., «Using personal genomic data into first care: A bioinformatics approach to pharmacogenomics», Genes, τομ. 11, αρ. 12, σελ. 1–11, Δεκ. 2020, doi: 10.3390 / genes11121443.

[11] J. Hayward, J. McDermott, N. Qureshi, and W. Newman, «Φαρμακογονιδιωματικές δοκιμές για την υποστήριξη της συνταγογράφησης στην πρωτοβάθμια περίθαλψη: Μια δομημένη ανασκόπηση των μοντέλων εφαρμογής», Pharmacogenomics, τομ. 22, αρ. 12. Future Medicine Ltd., σσ. 761-777, 01 Αυγούστου 2021. doi: 10.2217 / pgs-2021-0032.

[12] JJ Yang et al., «Η κληρονομική παραλλαγή NUDT15 Is a Genetic Determinant of Mercaptopurine Intolerance in Children With Acute Lymphoblastic Leukemia», Journal of Clinical Oncology, τομ. 33, αρ. 11, σελ. 1235, Απρ. 2015, doi: 10.1200/JCO.2014.59.4671.

[13] GeneCards - The Human Gene Database, "NUDT15 Gene - Nudix Hydrolase 15," https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=NUDT15.

[14] PCD Bank et al., “Comparison of the Guidelines of the Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium and the Dutch Pharmacogenetics Working Group,” Clinical Pharmacology and Therapeutics, vol. 103, αρ. 4. Nature Publishing Group, σσ. 599–618, Απρ. 01, 2018. doi: 10.1002 / cpt.762.

[15] DPWG, «DPWG: Dutch Pharmacogenetics Working Group», https://www.pharmgkb.org/page/dpwg.

[16] PCD Bank, JJ Swen, RD Schaap, DB Klootwijk, R. Baak – Pablo και HJ Guchelaar, «Μια πιλοτική μελέτη της εφαρμογής του φαρμακογονιδιωματικού φαρμακοποιού που ξεκίνησε τον προληπτικό έλεγχο στην πρωτοβάθμια περίθαλψη», European Journal of Human Genetics 2019 27:10, τόμ. 27, αρ. 10, σελ. 1532–1541, Ιούν. 2019, doi: 10.1038 / s41431-019-0454-x.

[17] «Φαρμακογενετική – Koninklijke Nederlandse Maatschappij». https://www.knmp.nl/patientenzorg/medicatiebewaking/farmacogenetica/pharmacogenetics-1/pharmacogenetics (πρόσβαση στις 27 Νοεμβρίου 2021).

 

Γράφτηκε από τον Dr. André Flores Bello

Γενεσιολόγος

Γενετικές και αθλητικές κακώσεις

Γενετικές και αθλητικές κακώσεις

Αθλητικοί τραυματισμοί Οι τραυματισμοί αποτελούν ένα από τα βασικά προβλήματα των αθλητών, αφού ανεξάρτητα από το άθλημα που ασκούν, είναι εκτεθειμένοι σε αυτούς. Πολλές φορές τα μέσα ενημέρωσης αντηχούν ότι ορισμένες αθλητικές φιγούρες υποτροπιάζουν συνεχώς από τον ίδιο τραυματισμό, αλλά γιατί συμβαίνει αυτό; Ο...

Διαβάστε περισσότερα
Ιδιωτικότητα δεδομένων. Προστασία της γενετικής σας κληρονομιάς.

Ιδιωτικότητα δεδομένων. Προστασία της γενετικής σας κληρονομιάς.

Στην ψηφιακή εποχή, η τεχνολογία προχωρά με άλματα και αυτό επέτρεψε στην κατανόηση της γενετικής μας να φτάσει σε πρωτοφανή επίπεδα. Σε αυτό το συναρπαστικό ταξίδι αυτο-ανακάλυψης, εμείς στην 24Genetics είμαστε περήφανοι που βρισκόμαστε στην πρώτη γραμμή, προσφέροντάς σας διορατικότητα...

Διαβάστε περισσότερα
Historical Ancestry: ένα συναισθηματικό ταξίδι στο παρελθόν

Historical Ancestry: ένα συναισθηματικό ταξίδι στο παρελθόν

Ανακαλύψτε τις βαθύτερες ρίζες σας με την ιστορική αναφορά καταγωγής από το 24Genetics. Φανταστείτε ότι μπορείτε να ταξιδέψετε πίσω στο χρόνο, όχι μόνο για να μάθετε για την ιστορία του κόσμου, αλλά για να ανακαλύψετε πώς οι δικοί σας πρόγονοι συνέβαλαν στη διαμόρφωσή της. Αυτό ακριβώς προσφέρουμε...

Διαβάστε περισσότερα
Γενετική και καρκίνος του μαστού

Γενετική και καρκίνος του μαστού

Ο καρκίνος του μαστού, εμφανίζεται όταν τα κύτταρα στους μαστούς αρχίζουν να πολλαπλασιάζονται ανεξέλεγκτα, με αποτέλεσμα τον σχηματισμό όγκων. Εάν αφεθούν χωρίς θεραπεία, τα καρκινικά κύτταρα μπορούν να εξαπλωθούν σε όλο το σώμα και να γίνουν θανατηφόρα. Αυτός ο τύπος καρκίνου αποτελεί παγκόσμια ανησυχία για την υγεία, επηρεάζοντας...

Διαβάστε περισσότερα
Καρκίνος του πνεύμονα και γενετική

Καρκίνος του πνεύμονα και γενετική

Τι είναι ο καρκίνος του πνεύμονα; Ο καρκίνος του πνεύμονα συνίσταται στον ανεξέλεγκτο πολλαπλασιασμό κακοήθων κυττάρων του πνευμονικού επιθηλίου. Συνήθως ξεκινά από αυτά τα όργανα και μπορεί να εξαπλωθεί σε διάφορα μέρη του αναπνευστικού συστήματος, ακόμη και να φτάσει στους λεμφαδένες ή σε άλλα όργανα, όπως...

Διαβάστε περισσότερα
Τι είναι το Γενετικό Τεστ;

Τι είναι το Γενετικό Τεστ;

Στη σημερινή εποχή της επιστήμης και της τεχνολογίας, η γενετική έχει φέρει επανάσταση στην κατανόησή μας για την κληρονομικότητα και τη λειτουργία του ανθρώπινου σώματος. Οι γενετικές εξετάσεις, γνωστές και ως τεστ DNA, είναι μια από τις πιο σημαντικές καινοτομίες στον τομέα αυτό. Αυτά τα τεστ έχουν κερδίσει...

Διαβάστε περισσότερα
Τι είναι το εκθετήριο και ποιες είναι οι επιπτώσεις του στην υγεία;

Τι είναι το εκθετήριο και ποιες είναι οι επιπτώσεις του στην υγεία;

Η υγεία είναι μια σύνθετη έννοια στην οποία είναι σαφές ότι πολλοί παράγοντες διαφόρων ειδών επηρεάζουν. Μερικά από αυτά είναι σχετικά εύκολο να τροποποιηθούν. Σε άλλους η ικανότητά μας να επηρεάζουμε είναι ελάχιστη ή μηδενική. και άλλα είναι πρακτικά στατικά. Όπως σας είπαμε στο...

Διαβάστε περισσότερα
Γενετικός έλεγχος απευθείας στον καταναλωτή

Γενετικός έλεγχος απευθείας στον καταναλωτή

Από το χρώμα των ματιών μας μέχρι τις προδιαθέσεις μας σε ορισμένες ασθένειες, τα γονίδιά μας επηρεάζουν σημαντικά τη ζωή μας. Χάρη στις τεχνολογικές εξελίξεις και τις κορυφαίες εταιρείες του κλάδου όπως η 24Genetics, η εξατομικευμένη γενετική είναι πλέον πιο προσιτή από ποτέ. Τι είναι...

Διαβάστε περισσότερα
    0
    ΚΑΛΑΘΙ
    Το καλάθι σας είναι άδειο
      Υπολογισμός τιμής μεταφορικών
      εφάρμοσε το κουπόνι